İlçenin bilinen tarihi, M.Ö. 5000 yıllarında başlamaktadır. Başlangıçta Sümer ve Hititlerin elinde bulunan bölge M.Ö. 2750 yılında Samilerin istilasına uğramıştır. Daha sonra 612 yılına kadar Asurların egemenliğinde kalan bölge 550 yılından itibaren sırasıyla, Perslerin ve Büyük İskender’ in İmparatorluk sınırları içerisinde kalmıştır. M.S.750 yılında yöreyi ele geçiren Araplar, buradaki Bizans hakimiyetine son vermişlerdir. 1071 yılında Malazgirt zaferinden sonra, İlçe toprakları Türk hakimiyetine geçmiştir.
İlçe Merkezinde yer alan eski eserler, Harran Üniversitesi kalıntıları, Şuaypşehri, Bazda Mağaraları, Hanelbarur ile Sin Tapınağı, yörenin sahne olduğu çeşitli medeniyetlerin izlerini yansıtmaktadır. Abbasiler devrinde Dünyanın ilk üniversitesinin burada kurulması, bölgenin ilim ve fikir alanı olmasını sağlamıştır.
Harran’ ın İslam kültür tarihindeki önemi çok büyüktür. Harran İslam Devrinde Emevilerin son Halifesi II. Mervan zamanında, ikinci kez başkent olmuştur. En parlak devrini, Eyyubiler zamanında yaşamıştır. Bu dönemde Harran şehirciliğin, sanat ve tekniğin doruk noktasına ulaşmıştır. Meşhur Darülfünun ve medreseyi burada açmışlardır. Harran aradığı huzur ve sükuna bu devirde kavuşmuştur. Kurulan Üniversitede Darülfünun’ dan büyük filozof ve alimler yetişmiştir. Bunlardan en başta gelenleri; 9. Yüzyılda yaşayan Matematikçi Sabit Bin Kurra, meşhur astronomi âlimi El Battani, İbn-i Teyyime, Fizikçi Cabir Bin Hayyan, Ahmet Bin Yunus El Harrani, Mahmut Bin Cabir, İbrahim Bin Zehrin, meşhur Türk tıp alimi İbn-i Sina ile Üniversite ve medresede hocalık yapmış, keramet ehli din ve maneviyat alanında büyük hizmetleri olan Şeyh Hayat Bin Kays El Harrani gibi zatlar burada yetişmişlerdir.